ADTRALZA 150 mg, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 4 seringues préremplies de 1 mL

Adtralza est indiqué dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans qui nécessitent un traitement systémique.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité

En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité systémique (immédiate ou retardée), l'administration de tralokinumab doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Conjonctivite

Les patients traités par tralokinumab qui développent une conjonctivite non résolue avec un traitement standard doivent subir un examen ophtalmologique (voir rubrique Effets indésirables).

Infection par des helminthes

Les patients présentant des infections connues par des helminthes ont été exclus des études cliniques. L'influence du tralokinumab sur la réponse immunitaire contre les infections dues à des helminthes, par inhibition de la voie de signalisation de l'IL-13, n'est pas connue.

Les patients présentant des infections pré-existantes par des helminthes doivent être traités avant de commencer le traitement par tralokinumab. Si des patients sont infectés au cours du traitement par tralokinumab et ne répondent pas au traitement anti-helminthique, le traitement par tralokinumab doit être interrompu jusqu'à la guérison de l'infection.

Vaccinations

Les vaccins vivants et vivants atténués ne doivent pas être administrés au cours du traitement par tralokinumab, la sécurité et l'efficacité cliniques n'ayant pas été établies. Les réponses immunitaires aux vaccins tétaniques et méningococciques non vivants ont été évaluées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il est recommandé de s'assurer que les patients sont à jour de leurs vaccinations par des vaccins vivants et vivants atténués conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l'instauration du traitement par tralokinumab.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 150 mg, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont des infections des voies respiratoires supérieures (23,4% ; principalement signalées comme des rhumes ordinaires), des réactions au site d'injection (7,2%), des conjonctivites (5,4%) et des conjonctivites allergiques (2,0%).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les essais cliniques sont présentés dans le Tableau 1 par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Ces fréquences sont basées sur la période de traitement initiale de 16 semaines dans l'ensemble des 5 études portant sur des patients atteints de dermatite atopique.

Tableau 1 : Liste des effets indésirables

La sécurité à long terme du tralokinumab a été évaluée dans 2 études en monothérapie jusqu'à 52 semaines, et dans une étude en association aux corticostéroïdes topiques jusqu'à 32 semaines. La sécurité à long terme du tralokinumab a été également évaluée dans une étude d'extension en ouvert (ECZTEND) jusqu'à 5 ans de traitement chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique (DA) modérée à sévère recevant 300 mg de tralokinumab toutes les 2 semaines (1x/2 semaines). Les données de sécurité intermédiaires jusqu'à 39 mois étaient généralement comparables avec le profil de sécurité observé jusqu'à la semaine 16 dans l'ensemble des 5 études menées chez les adultes.

Description de certains effets indésirables

Conjonctivite et événements liés

Une conjonctivite est survenue plus fréquemment chez les patients atteints de dermatite atopique traités par tralokinumab (5,4%) que chez ceux ayant reçu le placebo (1,9%), au cours de la période de traitement initiale de 16 semaines dans l'ensemble des 5 études. Une conjonctivite a été rapportée plus fréquemment chez les patients présentant une dermatite atopique sévère que chez les patients présentant une dermatite atopique modérée, à la fois dans le groupe de patients traités par tralokinumab (6,0% contre 3,3% ; période de traitement initiale) et dans le groupe de patients ayant reçu le placebo (2,2% contre 0,8% ; période de traitement initiale). La plupart des patients ont guéri ou étaient en cours de guérison pendant la période de traitement.

Le taux de conjonctivites dans les données de sécurité intermédiaires issues de l'étude d'extension en ouvert à long terme (ECZTEND), était de 3,37 événements/100 patients-années d'exposition, contre 22,0 événements/100 patients-années d'exposition au cours de la période de traitement initiale de 16 semaines.

Une kératite a été signalée chez 0,5% des patients traités par tralokinumab, au cours de la période de traitement initiale. Parmi ces cas, la moitié était classée comme kératoconjonctivites, toutes étaient non graves et de sévérité légère à modérée, et aucune n'a entraîné l'arrêt du traitement.

Le taux de kératite dans les données de sécurité intermédiaires issues de l'étude d'extension en ouvert à long terme (ECZTEND), était de 0,15 événements/100 patient-années d'exposition, contre 1,7 événement/100 patient-années d'exposition au cours de la période de traitement initiale de 16 semaines.

Éosinophilie

Des effets indésirables tels que des éosinophilies ont été signalés chez 1,3% des patients traités par tralokinumab et 0,3% des patients ayant reçu le placebo, au cours de la période de traitement initiale de 16 semaines dans l'ensemble des 5 études. Les patients traités par tralokinumab ont présenté une augmentation initiale moyenne de leur taux d'éosinophiles par rapport à l'inclusion, plus importante que les patients ayant reçu le placebo. Une éosinophilie (≥ 5 000 cellules/µl) a été mesurée chez 1,2% des patients traités par tralokinumab et 0,3% des patients ayant reçu le placebo, au cours de la période de traitement initiale. Toutefois, cette augmentation chez les patients traités par tralokinumab était transitoire et le taux moyen d'éosinophiles est revenu à sa valeur à l'inclusion lors de la poursuite du traitement. Le profil de sécurité pour les patients présentant une éosinophilie était comparable au profil de sécurité de tous les patients.

Eczéma herpétiforme

Des cas d'eczéma herpétiforme ont été signalés chez 0,3% des patients traités par tralokinumab et 1,5% des patients du groupe placebo, au cours de la période de traitement initiale de 16 semaines dans l'ensemble des 5 études portant sur la dermatite atopique. Le taux d'eczéma herpétiforme au cours de la période de traitement initiale de 16 semaines était de 1,2 évènements/100 patient-années. Le taux d'eczéma herpétiforme dans les données de sécurité intermédiaires issues de l'étude d'extension en ouvert à long terme (ECZTEND) était de 0,60 évènements/100 patient-années d'exposition.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité avec le tralokinumab.

Les réponses en anticorps anti-médicament (Anti-drug-antibody, ADA) n'ont pas eu d'impact sur l'exposition, la sécurité ou l'efficacité du tralokinumab.

Dans les études ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 et dans l'étude sur la réponse vaccinale, l'incidence des ADA jusqu'à 16 semaines était de 1,4% chez les patients traités par tralokinumab et de 1,3% chez les patients ayant reçu le placebo ; des anticorps neutralisants ont été observés chez 0,1% des patients traités par tralokinumab et 0,2% des patients ayant reçu le placebo.

L'incidence des ADA chez les patients traités par tralokinumab jusqu'à 52 semaines était de 4,6% ; 0,9% des patients a présenté des ADA persistants et 1,0% des patients a présenté des anticorps neutralisants.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection (incluant douleur et rougeur) sont apparues plus fréquemment chez les patients ayant reçu le tralokinumab (7,2%) que ceux ayant reçu le placebo (3,0%) au cours de la période de traitement initiale de 16 semaines dans l'ensemble des 5 études. Quelle que soit la durée de traitement dans ces 5 études portant sur la dermatite atopique, la grande majorité (99%) des réactions au site d'injection étaient d'intensité légère à modérée, et peu de patients (< 1%) ont interrompu le traitement par tralokinumab. La plupart des réactions au site d'injection signalées étaient de courte durée et approximativement 76% d'entre elles se sont résolues après 1 à 5 jours.

Le taux de réaction au site d'injection dans les données de sécurité intermédiaires issues de l'étude d'extension à long terme en ouvert (ECZTEND), était de 5,8 événements/100 patient-années d'exposition, contre 51,5 événements/100 patient-années d'exposition au cours de la période de traitement initiale de 16 semaines.

Population pédiatrique

La sécurité du tralokinumab a été évaluée chez les patients âgés de 12 à 17 ans (adolescents) atteints de dermatite atopique modérée à sévère en monothérapie dans une étude incluant 289 adolescents (ECZTRA 6) et dans une étude d'extension en ouvert (ECZTEND) incluant 127 adolescents issus de ECZTRA 6. Le profil de sécurité du tralokinumab chez ces patients suivis pendant la période de traitement initiale de 16 semaines et la période de traitement à long terme de 52 semaines (ECZTRA 6), ainsi que dans les données de sécurité intermédiaires issues de l'étude d'extension en ouvert à long terme jusqu'à 21 mois (ECZTEND), était semblable au profil de sécurité constaté dans les études chez les adultes.

Cependant, une fréquence plus faible de sujets avec des conjonctivites a été observée avec le tralokinumab chez les adolescents (1,0%) que chez les adultes (5,4%), et contrairement à chez l'adulte, la fréquence des conjonctivites allergiques était similaire pour le tralokinumab et le placebo chez les patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Les données sur l'utilisation du tralokinumab chez la femme enceinte sont limitées.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de tralokinumab pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le tralokinumab est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par tralokinumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études effectuées chez l'animal n'ont montré aucun effet sur les organes de reproduction mâles et femelles, et sur la numération, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante de tralokinumab avec des vaccins vivants ou vivants atténués n'ont pas été étudiées.

Les réponses immunitaires aux vaccins non vivants ont été évaluées dans une étude au cours de laquelle des patients atteints de dermatite atopique ont reçu une dose initiale de 600 mg (quatre injections de 150 mg), suivie de 300 mg toutes les deux semaines par injection sous-cutanée. Après 12 semaines d'administration de tralokinumab, les patients ont reçu un vaccin combiné tétanos, diphtérie et coqueluche acellulaire, et un vaccin méningococcique, puis les réponses immunitaires ont été évaluées 4 semaines plus tard. Les réponses anticorps au vaccin tétanique et au vaccin méningococcique étaient similaires chez les patients traités par tralokinumab et les patients recevant le placebo. Aucune interaction néfaste n'a été observée entre les vaccins non vivants et le tralokinumab au cours de l'étude. Par conséquent, les patients traités par tralokinumab peuvent recevoir des vaccins inactivés ou non vivants de manière concomitante.

Pour plus d'informations sur les vaccins vivants ou vivants atténués, voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Interactions avec le cytochrome P450

Il n'est pas attendu que le tralokinumab soit métabolisé par les enzymes hépatiques ou qu'il soit éliminé par voie rénale.

Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue entre le tralokinumab et les inhibiteurs, les inducteurs ou les substrats des enzymes métabolisantes, et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Les effets du tralokinumab sur la pharmacocinétique (PK) des substrats du CYP, la caféine (CYP1A2), la warfarine (CYP2C9), le métoprolol (CYP2D6), l'oméprazole (CYP2C19) et le midazolam (CYP3A), ont été évalués chez des patients atteints de dermatite atopique après administration répétée. Aucun effet n'a été observé pour la caféine et la warfarine. De faibles modifications, non-cliniquement significatives, ont été observées pour la Cmax de l'oméprazole, pour l'ASC du métoprolol et pour l'ASC et la Cmax du midazolam (la plus grande différence étant une diminution de 22% de la Cmax du midazolam). Par conséquent, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif du tralokinumab sur la pharmacocinétique des médicaments concomitants métabolisés par les enzymes CYP.

Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.

Posologie

La dose recommandée de tralokinumab pour les patients adultes et les adolescents à partir de 12 ans est une dose initiale de 600 mg administrée de la manière suivante :

Cette dose initiale est suivie d'une injection de 300 mg administrée toutes les 2 semaines de la manière suivante :

- deux injections de 150 mg en seringues préremplies

ou

Une administration toutes les quatre semaines peut être envisagée par le prescripteur pour les patients dont la peau est blanchie ou presque blanchie après 16 semaines de traitement. La probabilité de maintenir une peau blanchie ou presque blanchie peut être diminuée avec une administration toutes les 4 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Un arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients n'ayant pas présenté de réponse après 16 semaines de traitement. Certains patients présentant initialement une réponse partielle peuvent bénéficier d'une amélioration de la réponse par la suite en poursuivant le traitement toutes les deux semaines au-delà de 16 semaines.

Le tralokinumab peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques. L'utilisation de corticostéroïdes topiques, lorsqu'elle est appropriée, peut apporter un effet complémentaire à l'efficacité globale du tralokinumab (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les inhibiteurs de la calcineurine topiques peuvent être utilisés, mais ils doivent être limités aux zones sensibles, telles que le visage, le cou, les zones intertrigineuses et les parties génitales.

Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose, celle-ci devra être administrée dès que possible. Par la suite, le schéma d'administration devra être repris à la date prévue habituellement.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données disponibles chez les patients de plus de 75 ans sont limitées.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont très limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère sont très limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Poids corporel élevé

Chez les patients de poids corporel élevé (> 100 kg), dont la peau est blanchie ou presque blanchie après 16 semaines de traitement, la réduction de la dose à une administration toutes les 4 semaines peut ne pas être appropriée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du tralokinumab chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie sous-cutanée.

La seringue préremplie ou le stylo prérempli ne doivent pas être secoués. Après avoir sorti les seringues préremplies ou les stylos préremplis du réfrigérateur, il est conseillé d'attendre qu'elles/ils reviennent à température ambiante en patientant :

- 30 minutes avant de réaliser l'injection avec la seringue préremplie

- 45 minutes avant de réaliser l'injection avec le stylo prérempli.

Le tralokinumab est administré par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l'abdomen, à l'exception d'une zone de 5 centimètres autour du nombril. L'injection peut également être effectuée dans le haut du bras si elle n'est pas réalisée par le patient lui-même.

Pour la dose initiale de 600 mg, quatre seringues préremplies de 150 mg ou deux stylos préremplis de 300 mg doivent être administrés consécutivement en choisissant des sites d'injection différents dans la même zone du corps.

Il est recommandé de changer de site d'injection à chaque injection. Le tralokinumab ne doit pas être injecté dans des zones où la peau est sensible, endommagée, ou présente des contusions ou des cicatrices.

Un patient peut s'injecter le tralokinumab lui-même ou un soignant peut lui administrer le tralokinumab si le professionnel de santé juge que cela est approprié. Une formation adéquate des patients et/ou des soignants à l'administration du tralokinumab devra être assurée avant utilisation. Des Instructions d'utilisation détaillées sont présentées à la fin de la notice.

Durée de conservation :

3 ans.

Adtralza 150 mg, solution injectable en seringue préremplie

Si nécessaire, les seringues préremplies peuvent être conservées à température ambiante dans la boîte d'origine jusqu'à 25°C pendant 14 jours maximum, en respectant leur durée de conservation et sans les réfrigérer à nouveau durant cette période. Ne pas conserver à une température dépassant 25°C. Si la boîte doit être sortie du réfrigérateur de façon permanente, la date de sortie doit être notée sur l'emballage. Après sortie du réfrigérateur, Adtralza doit être utilisé dans les 14 jours qui suivent ou être jeté.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de tralokinumab. Dans les études cliniques réalisées avec le tralokinumab, des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 30 mg/kg et des doses sous-cutanées multiples de 600 mg toutes les 2 semaines pendant 12 semaines ont été bien tolérées.

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, Agents de la dermatite, corticostéroïdes exclus, Code ATC : D11AH07.

Mécanisme d'action

Le tralokinumab est un anticorps IgG4 monoclonal entièrement humain, qui se lie de manière spécifique à la cytokine de type 2 interleukine-13 (IL-13) et inhibe son interaction avec les récepteurs de l'IL-13. Le tralokinumab neutralise l'activité biologique des IL-13 en bloquant leur interaction avec le complexe de récepteurs IL-13Rα1/IL-4Rα. L'IL-13 est un facteur majeur des pathologies inflammatoires humaines de type 2, comme la dermatite atopique, et l'inhibition de la voie de l'IL-13 par le tralokinumab diminue la présence de nombreux médiateurs de l'inflammation de type 2 chez les patients.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais cliniques, le traitement par tralokinumab a entraîné une réduction des concentrations des biomarqueurs de l'inflammation de type 2, à la fois dans la peau lésée (CCL17, CCL18 et CCL26) et dans le sang (CCL17, périostine et IgE). Dans la peau lésée, le traitement par tralokinumab a également conduit à une réduction de l'épaisseur de l'épiderme et à l'augmentation de la présence d'un marqueur de l'intégrité de la barrière épithéliale (la loricrine). La colonisation de la peau par Staphylococcus aureus a été réduite de plus de 10 fois chez les patients traités par tralokinumab. Le traitement par tralokinumab a également entraîné une modification du profil lipidique du stratum corneum, passant d'un profil de peau lésée à un profil de peau non lésée, indiquant une amélioration de l'intégrité de la barrière cutanée.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité du tralokinumab en monothérapie et en association aux corticostéroïdes topiques (CST) ont été évaluées au cours de trois études pivots randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo (ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3), menées sur 1 976 patients âgés de 18 ans ou plus et atteints de dermatite atopique modérée à sévère, définie par un score d'évaluation globale par l'investigateur (Investigator's Global Assessment, IGA) de 3 ou 4 (modérée ou sévère), un score d'indice de surface et de sévérité de l'eczéma (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16 à l'inclusion, et une atteinte minimale de la surface corporelle (Body Surface Area, BSA) ≥ 10%. Les patients éligibles inclus dans les trois études avaient préalablement présenté une réponse insuffisante aux médicaments topiques.

Dans les trois études, les patients ont reçu 1) une dose initiale de 600 mg de tralokinumab (quatre injections de 150 mg) le jour 1, suivie de 300 mg toutes les deux semaines (1x/2 semaines) jusqu'à la semaine 16 ; ou 2) un placebo équivalent. Dans l'étude ECZTRA 3, les patients ont reçu des corticostéroïdes topiques de façon concomitante lorsque leur utilisation était nécessaire au niveau des lésions actives. Le tralokinumab a été administré par injection sous-cutanée (SC) dans toutes les études.

Dans les études ECZTRA 1 et ECZTRA 2, afin évaluer le maintien de la réponse, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le tralokinumab (c'est-à-dire ayant atteint un score IGA de 0 ou 1, ou EASI-75) ont été à nouveau randomisés pour recevoir 1) 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines ou 2) 300 mg de tralokinumab 1x/4 semaines (en alternant 300 mg de tralokinumab et le placebo 1x/2 semaines) ou 3) le placebo 1x/2 semaines, jusqu'à 52 semaines. Les critères principaux d'évaluation du maintien de la réponse étaient un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 52. Les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le placebo ont continué à recevoir le placebo. Les patients n'atteignant pas un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 et les patients pour lesquels la réponse n'a pas été maintenue au cours de la période d'entretien ont été transférés dans le bras de traitement en ouvert avec 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines et utilisation optionnelle de corticostéroïdes topiques. La durée de traitement des études était de 52 semaines.

Dans l'étude ECZTRA 3, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le tralokinumab + CST (c'est-à-dire ayant atteint un score IGA de 0 ou 1, ou EASI-75) ont été à nouveau randomisés pour recevoir 1) 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST ou 2) 300 mg de tralokinumab 1x/4 semaines + CST (en alternant 300 mg de tralokinumab et le placebo 1x/2 semaines), jusqu'à 32 semaines. Les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le placebo + CST ont continué à recevoir le placebo + CST. Les critères principaux d'évaluation du maintien de la réponse étaient un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 32. Les patients n'atteignant pas un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ont poursuivi le traitement par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST, quel que soit leur traitement initial. La durée de traitement de l'étude était de 32 semaines.

Dans l'étude ECZTRA 1, 802 patients ont été inclus (199 pour recevoir le placebo, 603 pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines).

Dans l'étude ECZTRA 2, 794 patients ont été inclus (201 pour recevoir le placebo, 593 pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines).

Dans l'étude ECZTRA 3, 380 patients ont été inclus (127 pour recevoir le placebo + CST, 253 pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST).

Critères d'évaluation

Dans les trois études pivots, les critères d'évaluation principaux étaient l'obtention d'un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») et une réduction d'au moins 75% du score EASI (EASI-75), entre l'inclusion et la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réduction du prurit définie par une amélioration d'au moins 4 points du score NRS (Numeric Rating Scale) de prurit maximal quotidien entre l'inclusion et la semaine 16, la réduction du score de gravité de la dermatite atopique (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) entre l'inclusion et la semaine 16, et la variation entre l'inclusion et la semaine 16 de l'index de qualité de vie en dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Les critères d'évaluation secondaires additionnels étaient une réduction d'au moins 50% et 90% du score EASI (EASI-50 et EASI-90, respectivement), et la réduction du score NRS de prurit maximal quotidien (moyenne hebdomadaire) entre l'inclusion et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation incluaient la variation entre l'inclusion et la semaine 16 du score de mesure de l'eczéma par le patient (Patient Oriented Eczema Measure, POEM), une amélioration d'au moins 4 points du score POEM et le score NRS des perturbations du sommeil liées à l'eczéma.

Caractéristiques à l'inclusion

Dans les études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), dans l'ensemble des groupes de traitement, l'âge moyen était de 37,8 ans, 5,0% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, le poids moyen était de 76,0 kg, 40,7% des patients étaient de sexe féminin, 66,5% étaient caucasiens, 22,9% étaient asiatiques et 7,5% étaient noirs. Dans ces études, 49,9% des patients présentaient un score IGA de 3 à l'inclusion (dermatite atopique modérée), 49,7% des patients présentaient un score IGA de 4 à l'inclusion (dermatite atopique sévère) et 42,5% des patients avaient reçu un traitement antérieur par immunosuppresseur systémique (ciclosporine, méthotrexate, azathioprine et mycophénolate). Le score EASI moyen à l'inclusion était de 32,3, le score NRS de prurit maximal quotidien moyen à l'inclusion était de 7,8, le score DLQI moyen à l'inclusion était de 17,3, le score SCORAD moyen à l'inclusion était de 70,4, le score POEM moyen à l'inclusion était de 22,8 et le score moyen à l'inclusion des composantes physiques et mentales du SF-36 était de 43,4 et 44,3, respectivement.

Dans l'étude en association aux corticostéroïdes topiques (ECZTRA 3), dans les deux groupes de traitement, l'âge moyen était de 39,1 ans, 6,3% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, le poids moyen était de 79,4 kg, 45,0% des patients étaient de sexe féminin, 75,8% étaient blancs, 10,8% étaient asiatiques et 9,2% étaient noirs. Dans cette étude, 53,2% des patients présentaient un score IGA de 3 à l'inclusion, 46,3% des patients présentaient un score IGA de 4 à l'inclusion et 39,2% des patients avaient reçu un traitement antérieur par immunosuppresseur systémique. Le score EASI moyen à l'inclusion était de 29,4, le score NRS de prurit maximal quotidien à l'inclusion était de 7,7, le score DLQI moyen à l'inclusion était de 17,5, le score SCORAD moyen à l'inclusion était de 67,6, le score POEM moyen à l'inclusion était de 22,3.

Réponse clinique

Études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) - période de traitement initiale de 0 à 16 semaines

Dans les études ECZTRA 1 et ECZTRA 2, entre l'inclusion et la semaine 16, un pourcentage significativement plus élevé de patients randomisés et traités avec le tralokinumab a obtenu un score

IGA de 0 ou 1, un score EASI-75, et/ou une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit maximal quotidien, par rapport au placebo (voir Tableau 2).

Tableau 2 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en monothérapie à la semaine 16 dans les études ECZTRA 1 et ECZTRA 2 (FAS)

MC=moindres carrés ; ET=erreur-type ; FAS=analyse de la population totale de l'étude (Full analysis set) - inclut tous les patients randomisés et ayant reçu une dose.

Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique

1. Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs.

2. Un répondeur était défini comme un patient présentant un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi » sur l'échelle IGA 0-4).

3. Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement étaient considérés comme manquantes. Estimation multiple des données manquantes basée sur le placebo.

4. Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était ≥ 4.

5. Pas d'ajustement en fonction de la multiplicité.

    *p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

Dans les deux études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), le tralokinumab a permis une réduction du prurit, mesurée par la variation en pourcentage du score NRS de prurit maximal quotidien par rapport à l'inclusion, et ce dès la semaine 1, par rapport au placebo. Cette réduction du prurit a été observée en parallèle de l'amélioration des signes et symptômes objectifs de la dermatite atopique, et de la qualité de vie.

Dans ces deux études, les patients randomisés pour recevoir 300 mg d'Adtralza 1x/2 semaines ont été moins nombreux à avoir recours à un traitement de secours (corticostéroïdes topiques, corticostéroïdes systémiques, immunosuppresseurs non stéroïdiens), que les patients randomisés pour recevoir le placebo (29,3% contre 45,3%, respectivement dans les deux études). L'utilisation d'un traitement de secours était supérieure si les patients présentaient une dermatite atopique sévère à l'inclusion (39,3% pour les patients recevant 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines contre 56,7% pour les patients du groupe placebo).

Études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) - période d'entretien (semaines 16 à 52)

Afin d'évaluer le maintien de la réponse, 185 sujets de l'étude ECZTRA 1 et 227 sujets de l'étude ECZTRA 2 traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines pendant 16 semaines et ayant obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ont été à nouveau randomisés pour recevoir pendant 36 semaines supplémentaires un traitement par 1) 300 mg de tralokinumab toutes les deux semaines (1x/2 semaines) ou 2) une alternance de 300 mg de tralokinumab et de placebo 1x/2 semaines (tralokinumab 1x/4 semaines) ou 3) le placebo 1x/2 semaines, afin d'atteindre une durée cumulée de traitement de 52 semaines. Parmi les sujets ayant atteint une réponse clinique à la semaine 16, les taux de réponses (IGA de 0 ou 1 ou EASI-75) poolés des études en monothérapie à la semaine 52 étaient de 56,2% et 50%, respectivement avec 300 mg de tralokinumab toutes les 2 semaines et 300 mg de tralokinumab toutes les 4 semaines.

Tableau 3 : Résultats d'efficacité (IGA de 0 ou 1 ou EASI-75) à la semaine 52 chez les sujets ayant répondu à 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines à la semaine 16

Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.

1. Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs. Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant une réponse à la semaine 16.

2. p<0,001 par rapport au placebo

3. p<0,05 par rapport au placebo

4. p>0,05 par rapport au placebo

5. Tous les patients ont initialement été traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines de la semaine 0 à la semaine 16.

6. Le score IGA de 0 ou 1 à la semaine 52 a été évalué chez les sujets ayant présenté une score IGA de 0 ou 1 à la semaine 16.

7. Le score EASI-75 à la semaine 52 a été évalué chez les sujets ayant présenté un score EASI-75 à la semaine 16.

Parmi les sujets randomisés dans le groupe tralokinumab qui n'avaient pas obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 et avaient été transférés dans le bras en ouvert pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST optionnels, 20,8% dans ECZTRA 1 et 19,3% dans ECZTRA 2 ont obtenu un score IGA de 0 ou 1 à la semaine 52, et 46,1% dans ECZTRA 1 et 39,3% dans ECZTRA 2 ont obtenu un score EASI-75 à la semaine 52. La réponse clinique dépendait principalement de la poursuite du traitement par tralokinumab, plutôt que du traitement optionnel par corticostéroïdes topiques.

Étude de 32 semaines en association aux CST (ECZTRA 3) - période de traitement initiale de 0 à16 semaines

Dans l'étude ECZTRA 3, entre l'inclusion et la semaine 16, un pourcentage significativement plus élevé de patients randomisés pour recevoir 300 mg tralokinumab 1x/2 semaines + CST a obtenu un score IGA de 0 ou 1, un score EASI-75, et/ou une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit maximal quotidien, par rapport au placebo + CST (voir Tableau 4).

Tableau 4 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en association aux CST à la semaine 16 dans l'étude ECZTRA 3 (FAS)

MC=moindres carrés ; ET=erreur-type ; FAS=analyse de la population totale de l'étude (Full Analysis Set) - inclut tous les patients randomisés et ayant reçu une dose

Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique Les CST administrés ne constituaient pas un traitement de secours.

1. Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs.

2. Un répondeur était défini comme un patient présentant un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi » sur l'échelle IGA de 0-4).

3. Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement étaient considérées comme manquantes. Estimation multiple des données manquantes basée sur le placebo.

4. Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était > 4.

    *p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001.

Dans l'étude ECZTRA 3, les sujets ayant reçu 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines entre les semaines 0 à 16 ont utilisé 50% de moins de corticostéroïdes topiques à la semaine 16 par rapport aux sujets qui ont reçu le placebo.

Dans l'étude en association aux CST (ECZTRA 3), le tralokinumab en association aux CST a permis une réduction du prurit, mesurée par la variation en pourcentage du score NRS de prurit maximal quotidien par rapport à l'inclusion, et ce dès la semaine 2, par rapport au placebo + CST. Cette réduction du prurit a été observée en parallèle de l'amélioration des signes et symptômes objectifs de la dermatite atopique, et de la qualité de vie.

Étude de 32 semaines en association aux CST (ECZTRA 3) - période d'entretien de 16 à 32 semaines

Afin d'évaluer le maintien de la réponse, les sujets traités par 300 mg de tralokinumab + CST pendant 16 semaines dans l'étude ECZTRA 3 et ayant obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ont été à nouveau randomisés pour recevoir pendant 16 semaines supplémentaires un traitement par 1) 300 mg de tralokinumab toutes les deux semaines (1x/2 semaines) + CST ; ou 2) une alternance de 300 mg de tralokinumab + CST et de placebo toutes les deux semaines (tralokinumab 1x/4 semaines), afin d'atteindre une durée cumulée de traitement de 32 semaines. Un maintien élevé de l'efficacité clinique à la semaine 32 a été observé avec 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST et 300 mg de tralokinumab 1x/4 semaines + CST parmi les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 16 (voir Tableau 5).

Tableau 5 : Résultats d'efficacité à la semaine 32 chez les sujets ayant répondu à 300 mg de tralokinumab + CST 1x/2 semaines à la semaine 16

Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.

1. Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs. Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant une réponse à la semaine 16.

2. Le score IGA de 0 ou 1 à la semaine 32 a été évalué chez les sujets ayant présenté une score IGA de 0 ou 1 à la semaine 16.

3. Le score EASI-75 à la semaine 32 a été évalué chez les sujets ayant présenté un score EASI-75 à la semaine 16.

Parmi tous les sujets ayant obtenu soit un score IGA de 0 ou 1, soit un score EASI-75 à la semaine 16, le pourcentage moyen d'amélioration du score EASI par rapport à l'inclusion était de 93,5% à la semaine 32 pour les patients ayant continué à recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST, et de 91,5% à la semaine 32 pour les patients ayant reçu 300 mg de tralokinumab 1x/4 semaines + CST.

Parmi les sujets randomisés pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST qui n'avaient pas obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16, 30,5% ont obtenu un score IGA 0/1 et 55,8% ont obtenu un score EASI-75 à la semaine 32, après traitement par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST pendant 16 semaines supplémentaires.

La poursuite de l'amélioration chez les sujets n'ayant pas obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 est survenue conjointement à l'amélioration du score NRS de prurit maximal quotidien et des signes cliniques objectifs de la dermatite atopique, incluant le score SCORAD.

Tableau 6 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en association aux CST aux semaines 16 et 32 dans l'étude ECZTRA 3 chez les patients initialement traités par tralokinumab 1x/2 semaines + CST

MC=moindres carrés ; ET=erreur-type

Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.

1. Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs dans les analyses.

2. Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement ont été exclues des analyses.

3. Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était > 4.

4. Tous les patients ont initialement été traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST de la semaine 0 à la semaine 16. Ils ont ensuite été traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST ou 1x/4 semaines + CST.

5. Les répondeurs à la semaine 16 ont été identifiés comme les patients ayant obtenu un score IGA 0/1 et/ou EASI-75.

Résultats rapportés par les patients

Dans les deux études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), et dans l'étude en association aux CST (ECZTRA 3), le tralokinumab a amélioré les symptômes de la dermatite atopique rapportés par les patients, évalués par le score POEM et par l'impact de la dermatite atopique sur le sommeil, mesuré par le score NRS des perturbations du sommeil liées à l'eczéma, à la semaine 16 par rapport au placebo. Une proportion plus élevée de patients traités par tralokinumab a présenté une réduction cliniquement significative du score POEM (définie comme une amélioration d'au moins 4 points), entre l'inclusion et la semaine 16 par rapport au placebo.

Efficacité et sécurité cliniques chez les adolescents

L'efficacité et la sécurité du tralokinumab en monothérapie chez les adolescents ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (ECZTRA 6) menée sur 289 patients adolescents âgés de 12 à 17 ans et atteints de dermatite atopique modérée à sévère définie par un score IGA ≥ 3 lors de l'évaluation globale des lésions liées à la dermatite atopique sur une échelle de sévérité allant de 0 à 4, un score EASI ≥ 16 à l'inclusion et une atteinte minimale de la surface corporelle (body surface area, BSA) ≥ 10%. Les patients admissibles inclus dans cette étude avaient préalablement présenté une réponse insuffisante aux traitements topiques.

Les patients ont reçu une dose initiale de 600 mg de tralokinumab ou de 300 mg le jour 1, suivie de 300 mg 1x/2 semaines ou 150 mg 1x/2 semaines, respectivement, jusqu'à la semaine 16. Afin d'évaluer le maintien de la réponse jusqu'à la semaine 52, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le tralokinumab 150 mg 1x/2 semaines ou 300 mg 1x/2 semaines (c'est-à-dire ayant atteint un score IGA de 0 ou 1, ou EASI-75), sans traitement de secours, ont été à nouveau randomisés pour recevoir le traitement 1x/2 semaines ou 1x/4 semaines (les patients traités initialement par tralokinumab 300 mg ont été à nouveau randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir tralokinumab 300 mg 1x/2 semaines ou tralokinumab 300 mg 1x/4 semaines ; les patients traités initialement par tralokinumab 150 mg ont été à nouveau randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir tralokinumab 150 mg 1x/2 semaines ou tralokinumab 150 mg 1x/4 semaines). Les patients n'ayant pas atteint pas un score IGA 0/1 ou EASI-75 à la semaine 16, les patients pour lesquels la réponse n'a pas été maintenue au cours de la période de traitement, ainsi que ceux ayant utilisé un traitement de secours au cours de la période initiale ont été transférés dans le bras de traitement en ouvert avec 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines et avec utilisation optionnelle de corticostéroïdes topiques. Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période de traitement initiale ayant atteint une réponse clinique à 16 semaines ont continué à recevoir le placebo 1x/2 semaines pendant la période de traitement d'entretien.

Dans cette étude, l'âge moyen était de 14,6 ans, le poids moyen était de 61,5 kg, 48,4% des patients étaient de sexe féminin, 56,7% étaient blancs, 24,6% étaient asiatiques et 11,1% étaient noirs. À l'inclusion, 53,3% des patients présentaient un score IGA de 3 (dermatite atopique modérée), 46,7% des patients présentaient un score IGA de 4 (dermatite atopique sévère), l'évaluation moyenne de la surface corporelle atteinte était de 51,1% et 21,1% des patients avaient reçu un traitement antérieur par immunosuppresseurs systémiques (ciclosporine, méthotrexate, azathioprine et mycophénolate). De même, à l'inclusion, le score EASI moyen était de 31,7, le score NRS de prurit maximal chez l'adolescent était de 7,6, le score SCORAD moyen était de 67,8, le score POEM moyen était de 20,4 et l'indice de qualité de vie en dermatologie pour enfants (CDLQI) était de 13,2. Globalement, 84,4% des patients présentaient au moins une comorbidité allergique : 68,2% une rhinite allergique, 50,9% de l'asthme et 57,1% des allergies alimentaires. Les critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant un score IGA de 0 ou 1 à la semaine 16 (« blanchi » ou « presque blanchi ») et la proportion de patients ayant un score EASI-75 (réduction d'au moins 75% du score EASI depuis l'inclusion) à la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réduction du prurit, mesurée par la proportion de patients ayant une diminution d'au moins 4 points du score NRS de prurit maximal chez l'adolescent depuis l'inclusion, la variation absolue du score SCORAD entre l'inclusion et la semaine 16 et la variation absolue de l'indice CDLQI entre l'inclusion et la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires additionnels étaient la proportion de patients ayant un score EASI-50 et EASI-90. Les autres critères d'évaluation incluaient la proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 6 points des scores CDLQI et POEM à la semaine 16.

Réponse clinique

Les résultats d'efficacité à la semaine 16 chez les adolescents sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 7 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en monothérapie chez les adolescents à la semaine 16 (FAS)

MC=moindres carrés ; ET=erreur-type ; FAS=analyse de la population totale de l'étude (Full Analysis Set) - inclut tous les patients randomisés et ayant reçu une dose

Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur, pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.

1. Les patients ayant reçu un traitement de secours de la semaine 2 à la semaine 16 ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs.

2. Un répondeur était défini comme un patient présentant un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi » sur l'échelle IGA 0-4).

3. Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement étaient considérées comme manquantes. Estimation multiple des données manquantes basée sur le placebo.

4. Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était ≥ 4.

5. Pas d'ajustement en fonction de la multiplicité.

    *p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

Une plus grande proportion de patients a atteint un score EASI-90 à la semaine 16 dans le groupe tralokinumab 150 mg (19,4%) et dans le groupe tralokinumab 300 mg (17,5%) par rapport au groupe placebo (4,3%).

Des améliorations plus importantes des symptômes rapportés par les patients et des impacts sur la qualité de vie (p. ex., le sommeil) ont été observées à la semaine 16 dans les groupes tralokinumab 150 mg et tralokinumab 300 mg par rapport au placebo, mesurées par la proportion de patients présentant une amélioration ≥ 6 points du score POEM et la proportion de patients présentant une amélioration ≥ 6 points du score CDLQI.

Conformément aux résultats de la monothérapie chez l'adulte, les données d'efficacité chez l'adolescent indiquent que le bénéfice clinique obtenu à la semaine 16 a perduré jusqu'à la semaine 52.

Parmi les sujets randomisés dans le groupe tralokinumab qui n'avaient pas obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ou avaient utilisé un traitement de secours au cours de la période initiale et avaient été transférés dans le bras en ouvert pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST optionnels, 33,3 % ont obtenu un score IGA de 0 ou 1 à la semaine 52, et 57,8% ont obtenu un score EASI-75 à la semaine 52. La réponse clinique dépendait principalement de la poursuite du traitement par tralokinumab, plutôt que du traitement optionnel par corticostéroïdes topiques.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le tralokinumab dans la dermatite atopique dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après injection sous-cutanée (SC) d'une dose de tralokinumab, la durée médiane pour atteindre la concentration sérique maximale (t_max) était de 5 à 8 jours. La biodisponibilité absolue du tralokinumab après administration d'une dose SC a été estimée à 76 % lors de l'analyse de pharmacocinétique de population. Dans une étude de phase 1 (10 sujets par groupe), la biodisponibilité a été estimée à 62 % pour une dose de 150 mg et à 60 % pour une dose de 300 mg.

Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes à la semaine 16 après administration d'une dose initiale de 600 mg, puis de doses de 300 mg toutes les deux semaines. Dans les essais cliniques (ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3), la moyenne ± ET des concentrations résiduelles à l'état d'équilibre allait de 98,0 ± 41,1 µg/ml à 101,4 ± 42,7 µg/ml, pour une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines.

Distribution

Un volume de distribution du tralokinumab d'environ 4,2 l a été estimé lors de l'analyse de pharmacocinétique de population.

Biotransformation

Aucune étude de métabolisme spécifique n'a été menée car le tralokinumab est une protéine. Il est attendu que le tralokinumab se dégrade en petits peptides et acides aminés individuels.

Élimination

Le tralokinumab est éliminé par une voie protéolytique non saturable. Sa demi-vie est de 22 jours, ce qui correspond aux estimations habituelles réalisées pour les anticorps monoclonaux IgG4 humains ciblant des cytokines solubles. Dans les études ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3, la clairance a été estimée à 0,149 l/jour lors de l'analyse de pharmacocinétique de population. Dans les études de phase 1 en administration par voie intraveineuse (IV), la clairance a été estimée entre 0,179 et 0,211l/jour.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition au tralokinumab augmente proportionnellement avec la dose de tralokinumab, pour des doses comprises entre 150 et 600 mg.

Populations particulières

Sexe
Aucun impact cliniquement significatif du sexe sur l'exposition systémique au tralokinumab n'a été observé lors de l'analyse de pharmacocinétique de population.

Le tralokinumab n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée (incluant les critères de pharmacologie de sécurité) et de toxicologie des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Le potentiel mutagène du tralokinumab n'a pas été évalué ; cependant, il n'est pas attendu que les anticorps monoclonaux altèrent l'ADN ou les chromosomes.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée avec le tralokinumab. L'évaluation des données disponibles, liées à l'inhibition de l'IL-13 et des données de toxicologie chez l'animal avec le tralokinumab, n'a pas indiqué de risque accru de cancer pour le tralokinumab.

Les études pré- et post-natales élargies réalisées avec le tralokinumab chez le singe n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable sur les femelles gravides ou leurs progénitures jusqu'à 6 mois post-partum.

Aucun effet sur les paramètres de fertilité, tels que les organes de reproduction, le cycle menstruel et l'analyse du sperme, n'a été observé chez les singes sexuellement matures traités par injections sous- cutanées de tralokinumab à des doses allant jusqu'à 350 mg/animal (femelles) ou 600 mg/animal (mâles) (exposition (ASC) jusqu'à 15 fois supérieure à celle des patients humains ayant reçu 300 mg de tralokinumab toutes les 2 semaines).

La solution doit être limpide à opalescente, incolore à jaune pâle. Si la solution est trouble, présente une modification de la coloration ou si elle contient des particules visibles, elle ne doit pas être utilisée. Ne pas utiliser la seringue préremplie ni le stylo prérempli s'ils sont endommagés ou s'ils sont tombés sur une surface dure.

Après avoir sorti la seringue préremplie ou le stylo prérempli du réfrigérateur, il est conseillé d'attendre qu'elle/il revienne à température ambiante en patientant :

• 30 minutes avant d'injecter la seringue préremplie

• 45 minutes avant d'injecter le stylo prérempli

Adtralza contient une solution injectable stérile. Tout produit non utilisé restant dans la seringue préremplie ou le stylo prérempli doit être jeté.

Liste I
Prescription réservée aux spécialistes et services ALLERGOLOGIE
Prescription réservée aux spécialistes et services DERMATOLOGIE
Prescription réservée aux spécialistes et services MEDECINE INTERNE
Prescription réservée aux spécialistes et services PEDIATRIE

Solution injectable (injection)

Solution limpide à opalescente, incolore à jaune pâle, avec un pH de 5,5 et une osmolarité d'environ 280 mOsm/l.

Conditionnement :
Conditionnement multiple contenant 4 seringues préremplies (2 boîtes de 2).

Chaque seringue préremplie contient 150 mg de tralokinumab dans 1 ml de solution (150 mg/ml).

Le tralokinumab est produit dans des cellules de myélome de souris grâce à la technologie de l'ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Acétate de sodium trihydraté (E262)
Acide acétique (E260)
Chlorure de sodium
Polysorbate 80 (E433)
Eau pour préparations injectables